在生命体的蛋白质合成过程中，转运RNA（tRNA）扮演着不可或缺的“翻译官"角色。它能够精准识别信使RNA（mRNA）序列上的特定密码子，并将对应的氨基酸运送至核糖体进行蛋白质组装。tRNA的丰度及其化学修饰状态不仅决定了翻译过程的效率和准确性，还深刻影响着mRNA分子的稳定性，是蛋白质合成质量控制的核心环节。近年来发现，tRNA丰度和修饰的改变会以密码子依赖的方式影响mRNA稳定性和蛋白质输出，这表明tRNA可能成为一种潜在的翻译增强剂。
2025年8月22日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室夏青教授团队在Nature Communications杂志上发表了题为“Chemically modified tRNA enhances the translation capacity of mRNA rich in cognate codons“的研究论文。研究者创新性地提出了一种名为"tRNA-plus"的新型策略，通过人工调节tRNA的可及性来增强mRNA的翻译能力。实验证明，这一策略可显著提高SARS-CoV-2刺突蛋白mRNA的稳定性和翻译效率，并成功通过脂质纳米颗粒（LNP）实现共递送，为mRNA技术的应用开辟了新途径。
图1. tRNA促进刺突蛋白表达的筛选实验
研究的核心突破体现在两个方面。首先，通过系统筛选发现了能够显著增强Spike mRNA翻译的特异性tRNA。通过密码子使用模式和密码子稳定性系数的综合分析，研究人员建立了预测性评分体系，鉴定出tRNAPhe GAA、tRNALeu CAG和tRNAAla GAA等具有显著促进作用的tRNA类型（图1）。
图2. tRNA-plus策略增强刺突蛋白mRNA的翻译及刺突蛋白假病毒的包装
进一步实验表明，这些tRNA的过表达能使Spike蛋白表达水平提高最高达4.7倍（图2）。机制研究揭示，tRNA过表达不仅通过增强翻译效率发挥作用，还能大幅提高mRNA稳定性，防止其被过早降解。值得注意的是，该策略与传统的密码子优化技术展现出强大的协同效应，能进一步放大蛋白质产量，使假病毒包装效率提升约4.6倍（图3）。
图3. 过表达tRNA提高mRNA的稳定性和翻译效率
另一方面，研究团队在tRNA工程化修饰领域取得重大进展。他们设计并合成了在反密码子环和TΨC环等关键位点（图4）携带多位点特异性修饰的tRNA。这些精心设计的化学修饰使合成tRNA的解码效率平均比未修饰tRNA高出约4倍，同时显著增强了分子稳定性和生物相容性（图5）。
图4. 经化学修饰的tRNA展现出更高的解码效率与稳定性
图5. 多位点修饰tRNA具有更高的解码效率且降低免疫原性
更为重要的是，修饰后的tRNA表现出较低的免疫激活效应，其中多重修饰在抑制TLR7/8激活方面效果最为显著。通过构建新型LNP共递送系统，研究人员成功实现了Spike mRNA与修饰tRNA的高效共封装，并在动物实验中证实该策略能激发更强的体液和细胞免疫反应（图6）。
图6. tRNA-mRNA 联合疫苗引发更好的体液免疫和细胞免疫应答
该研究开发的"tRNA-plus"策略是一种突破性的增强mRNA翻译技术，其应用前景十分广阔。这项技术不仅可大幅提升现有mRNA疫苗的效力和持久性，为解决疫苗保护力不足问题提供新思路，还可以应用到更多的生物药学领域，提供更多的蛋白和抗体表达量，以及更高的病毒包装效率，具有重大的科学意义和临床转化价值。
威尼斯432888cam天然药物及仿生药物全国重点实验室夏青教授为论文的通讯作者。威尼斯432888cam2020级直博生董良镇和2023级博士生王嘉钰为共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划和国家自然基金委重点项目的支持。研究成果已获批中国专利授权CN118995711B，申报国际专利PCT/CN2025/109246，目前已与多家公司签订许可协议，积极推动技术转化。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-62981-7
天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿
