2025年7月1日，威尼斯432888cam天然药物及仿生药物全国重点实验室汪贻广教授团队在Nature Communications期刊发表了题为“Cascade-heterogated proton nanotransistors for multiplex pH-interval imaging”的研究论文。该研究报道了一种异质性门控的pH超敏感纳米探针，在生物医学中用于可调控的pH区间成像。
为了维持正常的生命活动，生物体内的pH值被严格调控在特定区间内；而且许多病理过程会导致病变部位的局部pH值发生微小的变化，偏移到病理性区间范围。因此，开发针对特定pH区间的响应技术对于生化过程监测、生物医学成像与疾病临床诊断具有重要意义。目前，pH探针通常为单门控型（“OFF-ON”，单次响应）或响应范围较宽（约2个pH单位），无法特异性响应生命系统中具有较小差异的不同pH区间，限制了其在生物学上的应用。
本研究开发了一种具有双重pH超敏感性（“OFF-ON-OFF”）的带通样激活纳米探针库（bandpass light-up nanokit，BLINK）。BLINK纳米探针基于异质性pH门控作用，可以特异性响应一段pH区间。通过选择性地消除非目标区间的荧光信号，BLINK能够实现针对特定pH区间无偏的信号放大。BLINK靶向的pH区间和荧光发射可以通过具有超高pH敏感性的嵌段共聚物库（PEG-b-PR）和偶联的荧光染料进行精确调控。该纳米探针基于相转变诱导的协同性原理实现了pH响应的超高灵敏性，并通过相转变过程中荧光染料分子间共振能量转移（FRET）作用的变化，实现荧光信号的打开与关闭。与传统的小分子探针相比，BLINK具有更为灵敏的pH响应曲线和可调节的荧光发射波长。BLINK纳米探针响应的pH区间可以窄至0.25个pH单位，因此能够选择性靶向与成像具有微小差异的不同生理或病理pH区间。
BLINK首先在细胞水平上被用于示踪具有不同pH值（pHi）的细胞内吞体和溶酶体。BLINK能够根据内吞体腔内pH值的微小差异，在单个细胞器分辨率水平下实现对不同阶段内吞体的特异性追踪。与传统靶向酸性细胞器的探针相比，BLINK通过特异性排除更酸性的细胞器，能够更准确地追踪早期内吞事件过程。
此外，本研究还将BLINK应用于酸性肿瘤微环境（pHe，6.5-6.9）的成像。传统用于肿瘤成像的pH敏感探针在肿瘤组织被弱酸性微环境激活的同时，往往会在正常组织的酸性区域（如网状内皮系统中发挥清除作用的吞噬细胞溶酶体等酸性细胞器）中同样被激活，从而降低了肿瘤成像的特异性。在多种原位或转移性肿瘤模型中，BLINK通过消除正常组织中的溶酶体等更酸性区域的荧光信号，能够不受肿瘤类型的限制、高度特异性地成像微酸性的肿瘤组织，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的可能性。
综上所述，本研究首次开发了一种具有pH超敏感性的BLINK纳米探针库，并用于可调控的pH区间成像。这项研究为pH响应探针的设计提供了新思路，并为基于区间响应的光学成像技术的发展奠定了基础。
威尼斯432888cam汪贻广教授为论文的通讯作者。威尼斯432888cam2019级直博生杨晔为论文第一作者。该工作得到科技部重点研发计划和国家自然科学基金等项目资助。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-61255-6
课题组网站：http://www.wangyiguang-group.com/
第一作者简介:
杨晔，威尼斯432888cam药剂学系2024届博士毕业生，研究兴趣为智能纳米给药系统与疾病诊疗。目前以第一/共同第一作者身份在Nat. Commun.、Sig Transduct Target Ther、ACS Appl. Mater. Interfaces等杂志上发表多篇学术论文。
通讯作者简介:
汪贻广，威尼斯432888cam副院长、药剂学系主任、天然药物及仿生药物全国重点实验室PI。主要从事智能药物递送及疾病诊疗研究，取得了一系列创新性研究成果，以第一作者或通讯作者在Nat. Mater.、Nat. Nanotechnol.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际著名期刊上发表高水平学术论文70余篇。入选国家级人才计划青年项目，获得国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金。担任Nano Letters副主编，Asian J Pharm Sci.、ACS Nano Medicine编委。
天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿
