近日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室贾彦兴教授团队在J. Am. Chem. Soc.上发表题为“Total Synthesis of Acoapetaludine A Enabled by a Rhodium-Catalyzed Domino Cyclization”（通过铑催化多米诺环化反应实现acoapetaludine A的全合成）的研究成果。研究团队开发了一种高效的铑催化不对称多米诺环化反应，能够快速构建高张力桥连三环[6.2.1.01,6]骨架单元，结合脱保护基/逆aldol/分子内Mannich串联反应、非对映选择性分子内Diels−Alder环加成反应、铑催化环丙烷化和酸促环丙烷开环反应，以简洁高效的方式完成了homonapelline型C20-二萜生物碱acoapetaludine A的首次全合成。
二萜生物碱是一大类结构复杂的天然产物，主要分离自乌头属（Aconitum）、飞燕草属（Consolidum）、翠雀属（Delphinium）以及绣线菊属（Spiraea）植物，其中许多被广泛应用于传统中药，治疗疼痛和心血管疾病。 Acoapetaludine A （1），是由昆明植物所郝小江/张于团队，从乌头属植物Aconitum apetalum中分离鉴别的homonapelline型C20-二萜生物碱（Phytochemistry. 2019, 167, 112111），具有复杂的6/6/6/5/6/5/6七环笼状骨架，包括11个立体中心其中3个为全碳季碳立体中心，极具合成挑战性，目前尚未有全合成报道。
图1：代表性C20-二萜生物碱以及acoapetaludine A的结构
贾彦兴课题组开发了一种高效的构环策略，从2,2-二取代的1,3-环二酮类化合物出发，通过铑催化不对称多米诺环化反应快速构建高张力多官能团化的桥连三环骨架，组装出一系列结构多样的三环[6.2.1.01,6]十一烷和三环[7.2.1.01,7]十二烷桥环化合物。这些桥连三环分子可作为homonapelline型C20-二萜生物碱的核心骨架，随后结合脱保护基/逆aldol/分子内Mannich串联反应、非对映选择性分子内Diels−Alder环加成反应、铑催化环丙烷化和酸促环丙烷开环反应，最终实现了C20-二萜生物碱acoapetaludine A (1)的首次全合成。本文所发展的策略为合成一系列具有相同核心骨架的天然产物提供了可行途径，并为设计合成类似结构生物活性分子提供了新思路。
图2：Acoapetaludine A的全合成
威尼斯432888cam2023级博士生张宇为论文第一作者，贾彦兴教授为通讯作者。威尼斯432888cam天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c18189
第一作者简介
张宇，威尼斯432888cam23级博士研究生，威尼斯432888cam17级六年制毕业生， 2021年获得北京大学理学学士学位，2023年获得北京大学理学硕士学位，以第一作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.上各发表论文一篇，研究方向为复杂天然产物的全合成。
通讯作者简介
贾彦兴，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力于天然产物全合成及创新药物研发方面的研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文80余篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010年和2013年两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化学生物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
