2025年8月22日，我院李中军教授/李忠堂副研究员团队与石河子大学威尼斯432888cam王恒教授团队合作，在Carbohydrate Polymers期刊发表了题为“Low-molecular-weight dextran sulfate sodium as novel heparanase inhibitor preventing breast cancer metastasis in mice by inhibiting migration and angiogenesis”的研究论文。该研究发现，低分子量硫酸化葡聚糖通过抑制乙酰肝素酶的活性，阻断乳腺癌细胞的侵袭和迁移，为攻克侵袭性乳腺恶性肿瘤提供了新的可靠治疗策略。
乙酰肝素酶（Heparanase，HPSE）是哺乳动物体内唯一能够裂解硫酸乙酰肝素蛋白多糖的酶，其通过破坏细胞外基质及基底膜结构的完整性，可促进肿瘤生长、转移和耐药，是癌症治疗的重要靶点。然而，现有抑制剂如低分子肝素等存在出血风险高等局限性，亟需开发新型特异性HPSE抑制剂。基于此，本研究创新性地开发了低分子量硫酸葡聚糖钠LMW-DSS，一种由葡聚糖半合成的硫酸化多糖化合物。体外酶活性实验表明，LMW-DSS能够直接与HPSE结合，有效抑制其酶活性，且抑制效果呈剂量依赖性。更为重要的是，LMW-DSS还能够下调HPSE的表达水平，展现出双重抑制机制。
图1. 低分子量硫酸化葡聚糖的合成与结构表征
以Dextran为原料进行一步硫酸化反应，获得不同分子量的DSS产品，利用红外广谱、核磁图谱、二维核磁等手段进一步解析DSS结构。通过进一步评价不同分子量DSS的抗乙酰肝素酶活性，发现高硫酸化的低分子量DSS（LMW-DSS，MW：~3k）显示出纳摩尔级抑制活性。并且通过进一步biotin标记，通过BLI测试发现bio-DSS与乙酰肝素酶直接相互作用达到纳摩尔级。进一步评价，LMW-DSS抗肿瘤转移活性，发现LMW-DSS处理能有效抑制细胞迁移和侵袭能力，同时阻断上皮-间质转化（EMT）进程。在血管生成方面，LMW-DSS显著抑制了HUVECs的管形成能力，降低VEGF、FGF1、FGF2等促血管生成因子的表达。
图2. 低分子量硫酸化葡聚糖小鼠体内抗乳腺癌细胞肺转移活性评价
在4T1-Luc转移性小鼠模型中，LMW-DSS展现出优异的体内抗转移效果。与对照组相比，LMW-DSS治疗显著减少了肺部转移灶数量和面积，病理学检查显示肺组织中癌细胞浸润明显减少，肺泡结构保存更为完整。证实了HPSE作为抗转移治疗靶点的可行性。此外，LMW-DSS表现出良好的安全性特征，与传统抗凝药物相比，其对凝血功能影响极小，出血风险显著降低，这为其临床转化提供了重要优势。
威尼斯432888cam李忠堂副研究员和李中军教授、石河子大学王恒教授本文为通讯作者。威尼斯432888cam毕业博士莫伊点、石河子大学毕业硕士宋国豪、威尼斯432888cam毕业硕士符林波、威尼斯432888cam在读博士王昱超博士为本文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、宁波“科创甬江2035”关键技术突破计划等基金的支持。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861725010409
通讯作者简介：
李中军，威尼斯432888cam教授，主要从事糖化学、糖化学生物学及糖类创新药物方面的基础与应用研究工作。以发展新的糖基化方法及寡糖组装策略为手段，重点解决复杂寡糖获得性问题，以获得各种功能寡糖的构效关系及候选糖类分子，并进行相关创新药物的研发。多项研究成果如海洋来源抗凝九糖DCP118、抗脓毒症四糖及DSS寡糖抗凝分子等已进入转让阶段。共获得中国发明专利及PCT、美国、欧洲、日本等专利20余件，已在Angew. Chem. Int. Ed.，Org. Lett.，Chinese Chem. Lett.，CCS Chem.，Carbohydr. Polym.等国内外学术期刊上发表SCI收录论文100余篇。曾获首届中国化学会糖化学贡献奖、第五届“张天民糖类药物奖”突出贡献奖、北京大学第五届产学研合作优秀项目一等奖。
李忠堂，威尼斯432888cam化学生物学系副研究员，高水平团队co-PI。主要从事药物化学与化学糖生物学，研究方向为糖类药物的设计合成，已在包括Angew. Chem. Int. Ed.、Carbohydr. Polym.、CCS Chem.、Acta Pharm. Sin. B、J. Med. Chem、Eur. J. Med. Chem等国际知名期刊发表发表学术论文十余篇，先后主持国家自然科学基金青年项目、原创探索项目、博士后基金等多项课题，申请国内外专利7项。担任CCL和Glycoscience & Therapy杂志青年编委。
化学生物学系 供稿
